多发性硬化的病机认识与分期辨治思路

高颖 ^1,2谢瑶 ³刘佳 ^1,2芮一峰 ^1,2

（1. 北京中医药大学中医脑病研究院,北京 100700；2. 北京中医药大学东直门医院脑病科,北京 100700；3. 湖南省中医药研究院附属医院脑病科,湖南 410006 ）

DOI：10.16025/j.1674-1307.2022.07.001

作者简介：高颖，女，59岁，博士，主任医师，博士生导师，岐黄学者。研究方向：中医药防治脑系疾病的研究。

1.1 病名

多数医家遵循“主症辨病”的原则，以其“肢体无力”“视力障碍”等常见临床表现采用“痿证”“视瞻昏渺”“青盲”等命名。此外，依据MS的感觉障碍、感觉异常及随意运动障碍等临床症状，田财军^［5］提出将“肉苛”作为MS的中医病名。但多发性硬化发病部位不同，临床症状多样，单一“痿证”无法准确表达该病的发病特点，即MS西医诊断对应多个中医病名，不利于中西医协同诊治。目前，根据多数MS患者临床出现肢体障碍、肌力下降、疲劳等症状，当代医家多以“痿证”作为MS的中医诊断。北京中医药大学东直门医院脑病科受国家中医药管理局委托组织编写的MS中医临床路径和中医诊疗方案，采用“痿病（多发性硬化）”进行表达，具有较好的客观性和实用性。

1.2 病因病机

MS中医病因复杂，其发病机制尚未阐明。《证治准绳》有言：“五劳五志六淫尽得成五脏之热以为痿也”，故感受温热邪气或湿热邪气、内伤情志、劳倦色欲、久病耗损等因素，均可致使内脏精气损伤而发病。根据MS的发病特点、临床表现以及病程演变规律，目前中医学者较为统一的观点，认为本病在先天禀赋不足、肾气亏虚的基础上，脏腑功能失调，湿邪内蕴或湿热浸淫，进而酿生浊毒，损伤督络，戕害脑髓而发病，其病变部位在脑与脊髓，涉及肝肾肺胃^［6］。

1.2.1　脏腑亏虚：《素问·评热病论篇》有云“邪之所凑，其气必虚”，MS的反复发作与正气亏虚密切相关；《素问·通评虚实论篇》谓“精气夺则虚”，而正气赖以精气的滋养，精气则由先后天之本所充实。郑绍周^［7］认为，MS病性为本虚标实，肾精不足、髓海空虚是MS的基本病机，肾为先天之本，若肾脏受损，则肾精亏虚，不能濡养筋骨血脉，导致肌肉软弱无力。MS病位在脑、髓，《灵枢经·海论》有“脑为髓之海”“肾主骨生髓”，肾藏精、精生髓、髓通于脑，肾气充盈则脑髓精气得养，因此本病与脑、髓、肾关系密切，肾是关键脏腑。同时精气也需后天滋养，脾胃为后天之本，脾胃不足，气血生化乏源，精气不充，正气不足，故MS易反复发作^［8］。

1.2.2　湿浊浸淫：《素问·生气通天论篇》云：“因于湿，首如裹，湿热不攘，大筋软短，小筋弛长，软短为拘，弛长为痿。”久处湿地，或外感湿邪，湿浊浸淫；或过食肥甘酒醴，损伤脾胃，湿浊内生，留滞经络，郁而化热，气血营运受阻，筋脉肌肉失养，则弛缓不收，发为痿病。临床上MS女性患者多于男性，女性素体阴血不足、内郁化热，易受湿热所袭，或风寒湿邪郁而化热，发病初期多有反复外感等前驱症状以及发热、项强、烦闷、口渴等感受湿热之邪的症状，发病每于感受外邪、五劳七伤之后，说明发病之前正气虚衰，正所谓“邪气所凑，其气必虚”^［9］。因此MS既有正虚，又有邪实，基本病机本虚标实，肾虚为本、湿热毒邪为标。湿热之邪在MS急性发作期尤为突出，并持续影响MS的后续进展，湿热缠绵，若浊毒内蕴则易生毒并加重病情，病易反复，迁延不愈，此种情况临床出现频多，应尤为重视^［10］。

1.2.3　浊毒损络：《吕氏春秋》谓“六淫之邪无毒不犯人”，浊毒邪气在MS的发生发展过程中占据较为重要地位。浊毒系脏腑功能失常使体内的生理或病理产物不能及时排出，蓄积体内过多而生成，若邪气亢盛，败坏形体即转化为毒^［11］。络脉是脑功能结构载体，脏腑亏虚，湿热之邪，反复浸淫，蕴积日久，渐成湿热浊毒；由于毒生、毒聚、毒留、毒滞依附络之通道，戕害脑髓，渐成病络，终成络病，则病重难愈^［12］。

1.2.4　伏邪为患：MS的反复发作与伏邪为患关系密切，若正气不足，未能及时清除邪气，或邪气潜伏于正虚之所，不易祛除，则致邪气留连，潜伏于人体，待时而发，待机而作^［13］。湿邪留伏体内，或新感引动伏邪，或伏邪自发，则可导致MS呈急性发病，而伏邪反复，正邪相争，则更耗正气，正气更虚，邪气愈盛，治疗困难。

2.1 中医药防治策略

根据中医病机变化，MS中医药防治以“急性期不离湿热，慢性期莫失肾本”为原则，因此急性期常以清热利湿、化浊解毒治其标，从而减轻神经功能损伤、减轻激素不良反应；慢性期用益肾解毒通络以标本兼顾，以减少复发、促进神经功能恢复、降低致残^［14］。

2.2 分期辨治及中药专方

2.2.1　急性期（发作期）：以清热利湿化浊为主要治法。常用方剂为三仁汤、四妙散、菖蒲郁金汤为主，若毒邪鸱张，需选择清开灵等清热解毒之剂，减轻毒邪败坏形体之损害。郭俊冉等^［15］在临床研究中，发现清利湿热法可显著缓解急性期的神经功能损伤症状。马云枝^［16］在对急性期患者临床治疗中常用泽泻、桂枝、猪苓、茯苓、竹茹、薏苡仁、白花蛇舌草、山慈菇、鸡血藤、土茯苓、木瓜等利湿化浊等药物。

益肾（补肾）亦可用于急性期治疗。（1）滋阴补肾为主：周莉等^［17］通过对MS急性期患者给予泼尼松联合滋阴补肾方剂——二黄方（熟地黄、生地黄、制首乌、水蛭、浙贝母、全蝎、连翘、天麻、益母草）治疗，慢性期继续口服此方，治疗后随访1年，发现MS复发率降低，并延缓疾病进展，可调节脑脊液中细胞因子，降低单核巨噬细胞因子蛋白1（MCP-1）水平，上调组织生长因子β₁（TGF-β₁）水平。高敏等^［18］通过对MS急性期患者给予泼尼松联合滋养肝肾方剂——地黄合剂（熟地黄、山茱萸、麦冬、石斛、肉苁蓉、白芍、赤芍、甘草、地龙、菖蒲、郁金、僵蚕）治疗，发现地黄合剂可加快急性期病情的缓解，应用6周后临床效果显著，并可降低由激素引起的患者心烦易怒等临床症状。刘洁等^［19］通过对MS急性期患者给予西药治疗联合滋阴补肾方剂——滋阴固本颗粒（熟地黄、生地黄、当归、龟板、白芍、沙参、北麦冬、枸杞子、陈皮、干姜、黄柏、知母、锁阳、川牛膝、川楝子）治疗，发现急性期MS患者给予滋阴固本颗粒联合西药治疗能明显改善临床症状，减轻神经功能缺损，降低致残率。（2）温阳补肾为主：张志军等^［20］通过对MS患者给予口服温阳补肾方剂——参芪养髓方（淫羊藿、巴戟天、党参、黄芪、菟丝子、大青叶、六月雪、重楼、女贞子、石菖蒲、葛根、水蛭、僵蚕、熟地黄），发现参芪养髓方可改善患者预后，降低复发次数，减轻激素不良反应。此外，董玉宝^［21］通过对MS患者给予甲基强的松龙联合参芪养髓方治疗，发现治疗组的总有效率为94.12%，可减轻神经功能损伤，减少复发次数，以及减轻激素造成的不良反应。石丽华等^［22］通过对MS患者给予口服泼尼松联合温补肾阳方剂——健脑固髓汤（党参、白术、茯苓、甘草、丹参、肉苁蓉、淫羊藿、益智仁、郁金、生地黄、川芎）治疗，发现健脑固髓汤可改善病情，减少复发次数。郑绍周等^［23］创立了具有化湿清热解毒、温补肾阳功效的方药（黄芪、白术、淫羊藿、马鞭草、雷公藤、刘寄奴、生薏苡仁、白花蛇舌草、山茱萸、巴戟天、乌梢蛇、砂仁），用于治疗急性期MS，具有较好的临床疗效。

2.2.2　慢性期（缓解期）：重在补肾调阴阳，补肾需选温润之品，忌用或少用刚燥大热之品，温以通阳振奋，煦阳和而不致劫伤阴液，柔则滋液生髓，而不致壅塞气机；由于湿浊缠绵、浊毒病络、伏邪内藏等病理因素难以骤然祛除，故应当注重标本兼顾，可采用益肾解毒通络为主要治法，若复感外邪，仍急则治标，待病情稳定后再予补肾方药。

樊永平等^［24］采用随机双盲对照设计，通过对复发⁃缓解型多发性硬化（relapsing⁃remitting multiple sclerosis，RRMS）患者给予西医治疗联合滋补肝肾方剂——补肾益髓胶囊（生地黄、熟地黄、浙贝母、水蛭、全蝎、益母草等）治疗，发现能显著改善患者缓解期的临床症状，提高患者生活质量。此外，实验研究^［25］发现补肾益髓胶囊对实验性自身免疫性脑脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）小鼠模型有神经保护作用，可减轻炎性细胞浸润，减轻轴突损伤。刘晓艳等^［26］通过对MS患者给予温阳为主方剂——补肾固髓片（淫羊藿、肉苁蓉、仙茅、生地黄、何首乌、郁金、丹参等）治疗，总有效率88.37%，可改善患者临床症状、神经功能障碍，减少复发。

王翌^［27］采用随机分组的方式，通过对RRMS患者给予补肾解毒通络方（黄芪、党参、淫羊藿、巴戟天、山茱萸、牛膝、葛根、白术、泽泻、皂角刺、重楼、白花蛇舌草、全蝎、僵蚕、甘草）治疗，连续治疗3个月后，发现有效率为96.88%，可改善临床症状，减轻神经功能损伤。此外，研究^［28］发现补肾解毒法可调节EAE小鼠失衡的CD4⁺T细胞亚群，Treg比例明显身升高，Th1/Th17比例明显降低，IFN⁃γ、IL⁃17A明显降低，IL⁃4、IL⁃10明显升高，能够显著抑制EAE模型的炎症反应。

本团队根据主要病机创立了具有益肾解毒通络效用的方药——益肾达络饮^［29］（熟地黄、附子、鹿角胶、当归、萆薢、羌活、石菖蒲、郁金、栀子、知母、豨莶草、生甘草），临床上常根据阴阳的偏颇或湿、瘀、热、毒等邪气进行配伍加减^［30］。临床研究^［31］发现益肾达络饮可降低RRMS患者的扩展神经功能（expanded disability status scale，EDSS）评分，减少复发次数，年复发率由2.33%降至0.10%，治疗9个月后与治疗前相比，所有患者磁共振成像（MRI）均未发现新发病灶。通过基础研究^［32］发现，益肾达络饮具有降低EAE小鼠中枢神经系统紧密连接蛋白（ZO⁃1）水平，改善血脑屏障通透性的功效；益肾达络饮亦可显著改善EAE模型神经功能缺损，减轻中枢神经系统炎症细胞浸润和髓鞘脱失等病理损伤^［33］。

（略）