张声生，赵鲁卿
（首都医科大学附属北京中医医院消化中心，北京 100010）
DOI：10.16025/j.1674-1307.2022.09.001
摘 要 溃疡性结肠炎是一种炎症性肠病，发病机制尚不明确，不仅是国际医学领域的难题，也是我国重点攻关疾病。中医药治疗UC具有一定的特色和优势，内服和外治的多种方法为UC患者提供更多治疗的选择。本文对近年来中医药治疗UC的临床和基础研究进行梳理，聚焦现代中医研究热点，把握未来研究方向，以期为提升UC的中医证候疗效和进一步开展相关科学研究拓展思路。
关键词
溃疡性结肠炎；中医药；研究进展；未来方向；述评
溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）主要表现为肠道慢性非特异性炎症反复发作，是炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）中最常见的一种，以腹痛、腹泻、黏液脓血便和里急后重为主要临床表现［1］。过去一般认为UC在欧美国家发病率很高，但随着生活方式的改变和诊疗水平普遍提高，本病已经发展成为一种全球性疾病，东亚及我国的发病率急剧升高［2］。本病反复发作，难以治愈，且具有癌变风险，是世界卫生组织公认的消化系统重大疑难病，也是我国重点攻关疾病。目前本病的病因及发病机制尚未完全阐明，临床常用的西药治疗可以在一定程度上诱导缓解，但在长期维持缓解、促进黏膜深度愈合、预防复发等方面，疗效还不能令人满意，且长期维持用药耗费大量的医疗资源，并存在诸多不良反应［3］。根据UC黏液脓血便临床表现，本病可归属中医学“痢疾”“久痢”“休息痢”和“肠澼”等病范畴。中医药是我国UC临床诊治的特色和优势，为患者提供了更多的选择［
近百年来，UC的西医治疗手段层出不穷，从最初的5⁃氨基水杨酸类、糖皮质激素和免疫抑制剂到现在的生物制剂、新型小分子药物等，尽管在诱导缓解方面取得了令人鼓舞的进展，但无论是哪种机制的药物，目前都无法实现长期维持缓解，存在疗效上限。因此，UC治疗的目标从最初的“临床症状缓解”逐渐转变为“内镜下黏膜愈合”，实现和维持内镜下黏膜愈合，可以明显改善患者短期和长期预后［7］；近年来，又有证据［8］表明，UC患者内镜下肉眼看似正常的肠道黏膜可能存在显微镜下的组织学改变，因此UC治疗的更高目标“组织学缓解”随之提出，达到组织学缓解可以进一步减少患者复发几率［
UC活动期患者表现为反复发作或持续的腹泻、黏液脓血便，同时可伴有腹痛、里急后重、肛门灼热感和不同程度的全身症状，给患者造成极大的精神压力和生活困扰，因此快速诱导临床症状缓解是UC治疗的首要任务。中医药治疗活动期UC包括单独使用中药口服、中药灌肠、针灸等或与西医联合使用，对改善临床症状具有确切疗效。沈洪等［11］针对中度活动期UC患者的多中心、随机、双盲安慰剂对照研究显示，治疗8周，清肠化湿方组（黄连、黄芩、败酱草、当归、白芍、地榆、紫草、茜草、白芷、木香、甘草）与安慰剂组比较，2组的临床缓解率分别为31.48%和12.50%，临床反应率分别为92.59%和72.92%，差异有统计学意义。针对轻、中度活动期UC患者的多中心、随机、对照研究［
UC患者多反复出现肠道炎症性病变，内镜下检查可表现为黏膜红斑、充血和血管纹理消失，同时可出现黏膜糜烂、粗糙、具有颗粒感及脆性增加，甚者出现黏膜溃疡及自发性出血。部分患者临床症状达到缓解时，仍然存在黏膜的轻度炎症，导致临床复发的风险增高［16］。多项临床研究显示中医药在促进黏膜愈合方面有良好前景。针对活动期UC患者的随机、双盲、安慰剂对照试验［17］显示，治疗8周，青黛口服0.5、1、2 g/d和安慰剂组的黏膜愈合率（Mayo内镜评分≤1）分别为56.5%、60.0%、47.6%、13.6%，差异有统计学意义。针对轻中度UC的随机对照试验［18］显示，治疗12周，针穴序贯组（活动期针刺天枢、上巨虚、曲池，缓解期穴位埋线脾俞、足三里、关元）与口服美沙拉嗪比较，2组的内镜下黏膜愈合率分别为50.9%和34.5%，差异有统计学意义。一项随机双盲安慰剂对照试验［19］显示，治疗4周后，与治疗前比较，清肠温中方组（黄连、炮姜、苦参、青黛、三七、木香、地榆炭、炙甘草）和美沙拉嗪组内镜下Baron评分均明显降低，但2组间差异无统计学意义。针对轻、中度UC患者随机对照试验［20］显示，治疗2个月，益气解毒化瘀方（党参、炒白术、赤芍、白芍、煨木香、马齿苋、炒薏苡仁、白及、三七粉、炒谷芽、黄连、黄柏）联合常规西药口服组UC的内镜下疾病严重指数（UCEIS）评分与单纯常规西药口服组相比明显降低，差异有统计学意义。
UC活动期肠黏膜固有膜内多有急慢性炎性细胞浸润，隐窝结构改变，镜下可见黏膜表面糜烂、浅溃疡形成和肉芽组织等病理学改变，且达到内镜下黏膜愈合仍可能存在显微镜下的组织学改变［8］。目前组织学缓解（定义为<5%的隐窝中的中性粒细胞浸润，无隐窝破坏，无糜烂、溃疡或肉芽组织）已成为临床治疗的更高目标［21］。针对轻中度脾虚湿热型UC患者的随机、对照试验［22］显示，与治疗前比较，治疗12周后，健脾清热活血方组（救必应、白术、白芍、水蛭、三七、马齿苋、蒲公英、炙甘草）和美沙拉嗪组结肠黏膜组织学Geboes评分均明显降低，2组之间比较差异无统计学意义。针对轻中度UC患者的随机、对照［23］试验，治疗3个月，观察组（对照组基础+葛根芩连裁减方）Geboes评分改善优于对照组（美沙拉嗪+枯草杆菌二联活菌）。针对轻度虚实夹杂型UC患者的随机对照试验［24］显示，与治疗前比较，治疗8周后，健脾活血解毒颗粒组（党参、茯苓、白术、白花蛇舌草、地榆、扶芳藤、广木香、凤尾草、泽兰、泽泻、炙甘草）和美沙拉嗪组结肠黏膜组织学Geboes评分均明显降低，2组之间比较差异有统计学意义。
UC以青年发病为主，发病高峰出现在30~40岁，严重影响患者的生活质量，除耗费大量的医疗资源外，还造成高昂的间接成本［
大部分UC患者呈现复发和缓解反复交替的周期循环，随着疾病复发次数的增多，患者的病情和病变范围会不断进展［25］。中医强调治病求本，可以一定程度减少UC疾病复发率。一项预防缓解期UC复发的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验［30］结果显示，治疗6个月，在西药（柳氮磺吡啶或美沙拉嗪）口服加姜黄素口服组的复发率为4.65%，明显低于西药口服加安慰剂组的复发率20.51%，差异有统计学意义。另一项预防缓解期UC复发的随机、双盲、安慰剂对照试验［31］结果显示，治疗12个月，肠炎清合剂（黄连、黄芪、蒲黄、白及、延胡索、赤石脂）联合美沙拉嗪肠溶片组和美沙拉嗪肠溶片组相比，前者可以降低患者复发率、推迟复发时间、减少复发次数和减轻复发时的病情活动度。
UC与遗传和环境多因素有关，目前相关的病理机制尚未完全清楚。最初在遗传和环境因素的影响下，上皮细胞或结构性肠上皮功能障碍导致肠道黏膜机械屏障损伤，随后导致共生细菌和微生物产物从肠腔转移到肠壁，从而导致免疫细胞激活和炎症因子的产生，这种炎症级联反应会导致疾病的慢性持续［32］。因此，维持肠道黏膜机械屏障完整性、菌群平衡和宿主免疫稳态对于UC的治疗至关重要［33］。近年来，中医药治疗UC的基础研究突飞猛进，从不同角度阐释了中医药治疗UC的分子机制，为中医药治疗的推广奠定了基础［34］。
肠道黏膜是肠道发挥屏障作用的第一道防线，由肠道上皮细胞、细胞间紧密连接蛋白和上皮细胞分泌的黏液层等共同组成，可抵御外部环境有害物质和病原体［35］。肠道上皮分化细胞分为发挥吸收功能的肠上皮细胞、分泌黏液的杯状细胞、肠内分泌细胞及潘氏细胞4种，以上分化细胞均由位于肠道隐窝基底部的肠道干细胞增殖分化而成［36］。
2.1.1 调控肠道上皮细胞的凋亡和增殖：肠道上皮细胞处于不断的自我更新状态，正常情况下，细胞凋亡和增殖分化之间保持平衡，一旦此平衡被打破，会导致肠道黏膜机械屏障功能损伤，引起UC等肠道疾病的发生及发展［37］。常用葡聚糖硫酸钠盐（DSS）口服+高脂饮食+湿热环境构建UC小鼠模型，黄芩汤可通过IFN⁃γ/JAK/ETS信号通路降低肠上皮细胞凋亡率，进而抑制肠道炎症［38］；清热化湿祛瘀方（黄柏、黄连、苦参、白蔹、三七等）可通过抑制结肠黏膜氧化应激和细胞凋亡进而缓解肠道炎症［39］；黄连素可通过抑制肠道细胞凋亡，修复肠上皮屏障的完整性来改善结肠炎症［40］；芍药汤可通过抑制MKP1/NF⁃κB/NLRP3通路减轻肠道上皮焦亡，进而缓解肠道炎症［41］；锡类散可促进肠上皮隐窝部细胞增殖，进而修复受损的肠道黏膜屏障起到抗炎作用［42］。
2.1.2 提高肠道紧密连接蛋白表达：紧密连接蛋白由不同的咬合蛋白（occludin）、闭合蛋白（claudins）及闭合小环蛋白（ZOs）组成，将相邻上皮细胞连接起来，对维持肠黏膜上皮屏障功能的完整性起重要调控作用［43］。研究［44］表明复方苦参汤（苦参、地榆、白及、甘草、青黛、三七）处理可显著上调UC小鼠肠道黏膜紧密连接蛋白ZO⁃1、occludin的表达，进而降低肠道上皮黏膜通透性，减轻炎症反应。乌梅丸可通过促进紧密连接蛋白occludin、zonula、occludens⁃1和E⁃cadherin的表达，维持肠道上皮屏障功能，从而缓解炎症［45］。广藿香醇可以上调DSS诱导UC小鼠模型的肠道紧密连接蛋白ZO⁃1、ZO⁃2、claudin⁃1和occludin的表达水平［46］。
2.1.3 促进肠道黏蛋白分泌：肠道黏液屏障由黏蛋白、水、无机盐等组成。黏蛋白最主要的组成成分为MUC2，它由杯状细胞分泌，在肠腔内发生水合解聚，形成巨大的凝胶网状结构，成为黏液屏障的主要“支架”［47］。同时，水通道蛋白对调节黏液层的黏度具有重要作用［48］。虎地肠溶胶囊可促进UC小鼠肠道杯状细胞的生长，修复肠黏液屏障，缓解肠黏膜损伤［49］。复方苦参汤处理可显著上调UC小鼠肠道黏蛋白MUC2表达，进而修复肠道屏障功能，缓解肠道炎症［44］。李姿慧等［50］采用环境与饮食因素干预结合三硝基苯磺酸（TNBS）与乙醇复合物灌肠法建立脾虚湿困型UC大鼠模型，结果显示健脾化湿法可促进大鼠结肠组织水通道蛋白AQP3、AQP4的表达，促进肠道黏膜修复。
目前越来越多的研究证明，肠道菌群在肠道内稳态中发挥重要作用。肠道菌群紊乱驱动易感宿主的异常免疫反应可导致慢性肠道炎症［51］。中医药对于肠道菌群可以起到多方面的调节作用。研究［52］表明消溃方（白头翁、白及、石榴皮、黄连、苦参、五倍子、白蒺藜、甘草）灌肠治疗UC患者可降低肠道大肠杆菌水平，提高乳酸杆菌及双歧杆菌水平，进而恢复肠道菌群平衡。目前先进的纳米载药技术可以实现肠道炎症部位靶向释放纳米小檗碱，研究表明纳米小檗碱可以提高DSS诱导UC小鼠的肠道菌群多样性；在门水平，可以增加厚壁菌的相对丰度，降低变形菌的相对丰度；在属水平，可以减少拟杆菌和大肠杆菌的相对丰度［53］。研究［54］表明葛根芩连汤可以增加DSS诱导UC大鼠阿克曼氏菌和罗姆布茨菌水平，减少埃希氏-志贺氏菌属水平，同时增加结肠炎大鼠丙酸和总短链脂肪酸（SCFAs）的产生，调节中、长链脂肪酸（M⁃LCFAs），维持胆汁酸（BAs）内稳态，并调节氨基酸（AAs）代谢。
肠道黏膜的慢性持续性炎症是UC的重要特征，这与黏膜免疫系统的功能失调导致过度免疫反应关系密切。免疫系统包括先天性免疫细胞（树突状细胞、巨噬细胞、中性粒细胞和自然杀伤细胞）、适应性免疫细胞（T细胞和B细胞），以及驱动炎症途径的分泌细胞因子［
2.3.1 调控免疫细胞募集和功能：免疫细胞的募集在激活免疫反应中起着重要作用。研究［57］表明，免疫细胞迁移，尤其是中性粒细胞浸润的程度，与UC的严重程度密切相关。体外实验研究［58］表明，姜黄素可以抑制中性粒细胞的随机迁移，对中性粒细胞趋化作用有直接影响。人参果提取物可以减少UC小鼠结肠浸润性T细胞、中性粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞的数量，并抑制其激活［59］。极化为不同表型的巨噬细胞在炎症的发生发展中起到关键作用，因此恢复巨噬细胞表型（促炎M1和抗炎M2）之间的平衡可以起到治疗UC的作用。研究［60］表明刺蒺藜苷可调节UC小鼠结肠固有层中M1和M2巨噬细胞之间的平衡，使其具有更强的抗炎状态。通过调控Th17/Treg平衡来恢复免疫稳态是一种潜在有价值的UC治疗策略，如黄芪甲苷可通过调节Th17/Treg细胞平衡缓解UC小鼠结肠炎症［61］。
2.3.2 调控炎症因子信号通路和炎症因子分泌：炎症因子主要由免疫细胞合成，在控制肠道炎症和UC相关临床症状方面发挥着至关重要的作用。在健康状态下，肠黏膜中的促炎因子和抗炎因子处于平衡的稳态。在UC患者和实验性UC小鼠模型中，由于调控炎症因子的信号通路功能失常，导致促炎因子和抗炎因子之间的平衡被打破，进而出现炎症级联反应［62］。研究［63］表明溃结元汤（黄芪、白花蛇舌草、小蓟、白头翁、夏枯草、黄连、虎杖、苍术、甘草等）可通过影响依赖TLR4的PI3K/AKT/NF⁃κB信号通路，进而调控促炎因子TNF⁃α、IL⁃1、IL⁃6和抑炎因子IL⁃10的分泌，发挥对UC大鼠的抗炎性能。青黛可通过抑制TLR4/MyD88/NF⁃κB信号转导，降低促炎因子IL⁃1β、IL⁃6和TNF⁃α的分泌，从而起到减轻UC小鼠炎症的作用［64］。研究［65］表明参苓白术散治疗慢性复发型UC，可通过调控患者结肠黏膜β2 AR/β⁃arrestin2/NF⁃κB信号通路表达，抑制血清IL⁃1β、IL⁃6、IL⁃8、TNF⁃α、INF⁃γ等促炎因子分泌，缓解患者临床症状。别旁茶苷通过调控PXR/NF⁃κB的表达，降低促炎因子TNF⁃α、IL⁃6、IL⁃1β和TGF⁃β1的水平，对UC小鼠起保护作用［66］。
UC作为重大疑难病，目前中医和西医都没有特效方案。对于UC尤其是重度UC的治疗应该充分发挥中西医结合的优势，建立“病证结合”诊断模式，即西医辨病与中医辨证相结合，宏观辨证与微观辨证相结合，实现对疾病和机体状态的综合诊断；应在中西医结合优势互补思想的指导下，建立“UC中西医结合临床诊疗标准和规范”，规范中西医临床诊疗过程。
关于中医药和中西医结合治疗UC的临床研究，设计严格的大样本、前瞻性研究较少，多以临床症状评价作为主要疗效指标，客观指标评价不足，缺乏高级别的证据支持，对于远期疗效和复发率的动态观察有所欠缺。今后应立足疗效提升开展设计严谨的大规模随机、对照试验，进行临床症状、内镜下黏膜表现和组织学多维度的评价，同时长期随访观察患者的疾病复发情况。
中医辨证论治UC具有一定的疗效优势，但是由于中药汤剂服药不方便、有效含量少、生物利用度低、半衰期短等限制了临床的推广应用和疗效进一步提升。目前，靶向药物在肿瘤等疾病的治疗中应用火热，且取得了令人振奋的效果。青黛提取物、姜黄素等中药单体对UC显示出良好的疗效，如何精准筛选出更多治疗UC的中药有效成分，合理配伍，并利用现代化的制药技术，使中药在炎症部位靶向释放，疗效得以充分发挥，是提高中医药国际竞争力的重要手段。
目前中医药治疗UC的机制探索研究大多是基于DSS、TNBS诱导的动物模型开展的，但是此类模型是化学药物导致的肠道急性炎症模型，并不能完全反映UC慢性和自身免疫性的发病特点。今后可基于IL⁃10基因敲除鼠等更为精准的UC模型开展相关研究，同时需要考虑中医证候因素，建立相关的病证结合模型。中医药尤其是中药复方最大的特点是多药配伍发挥作用，目前相关机制研究多显示中医药在某一靶点的作用，明确验证中药复方不同成分通过多靶点调控起到协同增效治疗UC的作用是未来研究方向。
总之，利用现代科学技术和多学科之间的交叉将中医和西医有机地融为一体，形成中国特色的UC诊疗模式，突破治疗瓶颈，是UC未来研究的重要方向。
（略）
来源：北京中医药杂志
编辑：崔茜
